南昌大学药学院蒋丽萍教授团队在Cell Death & Disease（IF=9.0，中科院一区Top期刊）上发表了题为“E3 ubiquitin ligase UBR5 promotes gemcitabine resistance in pancreatic cancer by inducing O-GlcNAcylation-mediated EMT via destabilization of OGA”的研究论文。该研究探索了E3泛素连接酶UBR5在胰腺癌吉西他滨耐药中的作用。研究人员发现UBR5促进O-GlcNAc糖基化介导的EMT发生，从而导致胰腺癌吉西他滨耐药。通过一系列实验和分析，揭示了UBR5与O-GlcNAc水解酶 (OGA)之间的相互作用机制，并通过药物筛选发现了Y-39983二盐酸盐可靶向UBR5逆转胰腺癌吉西他滨耐药性。该研究深入揭示了吉西他滨的耐药机制，为开发新的胰腺癌耐药治疗策略提供了重要启示。南昌大学药学院博士研究生杜云艳为论文第一作者，蒋丽萍教授为论文通讯作者。

该研究中发现UBR5在胰腺癌吉西他滨耐药患者和耐药细胞株中显著上调，进一步分析敲低UBR5可显著增加胰腺癌吉西他滨耐药细胞敏感性。降低UBR5发现O-GlcNAc水解酶 (OGA)表达增加，这表明O-GlcNAc糖基化参与该耐药机制研究。进一步探索发现，UBR5作为OGA的E3泛素连接酶通过促进OGA经泛素蛋白酶体降解从而增加O-GlcNAc糖基化水平。此外，该研究还利用三维蛋白质结构分析和药物筛选进行的高通量化合物文库筛选发现，Y-39983二盐酸盐是一种有效的GEM增敏剂和UBR5抑制剂，Y-39983二盐酸盐联合GEM可减弱小鼠异种移植瘤模型的肿瘤生长。该成果可能为胰腺癌吉西他滨耐药的治疗提供了新的靶标和方向。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-024-06729-z

作者简介：

杜云艳，南昌大学药学院博士研究生，主持国家自然基金1项，以第一作者发表SCI论文4篇。

蒋丽萍，二级教授，博导，江西省高校学科带头人，江西省百千万人才工程人选。上海交通大学医学院药理学博士，美国哈佛大学医学院Brigham and Women’s Hospital心血管病研究中心访问学者。在心、脑血管及肿瘤药理学、药物作用靶点与筛选研究方面取得了一系列突出成果。兼任教育部高等学校药学类专业教学指导委员会委员，江西省药学会基础药理学专委会主任委员，南昌市药学会理事长，中国微循环学会微循环药物研究专业委员会常务委员等。